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Uno studio di fase II, in aperto, in corso, ha mostrato che il pan-inibitore della tirosin-chinasi di FGFR, Erdafitinib, ha indotto risposte in più di un terzo dei pazienti con carcinoma uroteliale metastatico o non-operabile, pre-trattato, positivo all'alterazione di FGFR ( recettore del fattore di crescita dei fibroblasti ).

Nello studio, che ha preso in esame 3 dosi di Erdafitinib, il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) in tutti i regimi è stato del 35%, e il tasso di controllo della malattia ( DCR ) è stato del 76%.
La sopravvivenza mediana libera da progressione ( PFS ) in tutte le coorti di dosaggio è stata di 5.1 mesi.

Il più alto tasso di risposta si è verificato con il dosaggio continuo di Erdafitinib di 8 mg/die, con una titolazione fino a 9 mg/die.
In questo gruppo ( n=59 ), l'ORR è stato del 42%, con una risposta completa nel 5% e una risposta parziale nel 37% dei pazienti.
Il tasso di controllo della malattia in questo gruppo è stato pari all'81% e la durata mediana della risposta è stata di 5.4 mesi, con molte risposte in corso.
Il 57% dei pazienti che ha ricevuto una dose continua di 8 mg/die era ancora vivo a 1 anno.

Erdafitinib è risultato ben tollerato nei pazienti con carcinoma uroteliale metastatico, chirurgicamente non-resecabile e alterazioni di FGFR, con un profilo di sicurezza che consente il dosaggio continuo.

Complessivamente, le alterazioni di FGFR sono state riscontrate in circa il 20-30% dei pazienti con carcinoma uroteliale, con amplificazioni, mutazioni e fusioni di FGFR più comunemente osservate nel sottotipo luminale del carcinoma uroteliale.

Sebbene l'immunoterapia abbia migliorato gli esiti in alcuni pazienti, le risposte variano in base al sottotipo e molti pazienti con carcinoma uroteliale del sottotipo luminale non hanno tratto benefici.
Il trattamento con un inibitore di FGFR può pertanto essere particolarmente appropriato nei pazienti con sottotipo luminale, in cui le alterazioni di FGFR sono comuni e in cui gli inibitori di PD-1 e PD-L1 possono risultare meno efficaci.

Nello studio di fase II, i pazienti sono stati randomizzati a cicli di 28 giorni di Erdafitinib al dosaggio di 6 mg/die in modo continuo o a 10 mg/die in modo intermittente ( 7 giorni in trattamento / 7 giorni di sospensione ).
Successivamente è stata aperta una terza coorte con dosaggio continuo di 8 mg/die, a seguito di una analisi provvisoria.
Tutti i pazienti nello studio avevano mutazioni o fusioni di FGFR2 / FGFR3, e avevano presentato progressione durante o dopo almeno 1 linea precedente di chemioterapia sistemica o entro 12 mesi dalla somministrazione di chemioterapia neoadiuvante o adiuvante.

A una analisi ad interim, l'arruolamento nel gruppo di dosaggio intermittente è stato interrotto, dopo che 33 pazienti erano stati trattati; gli sperimentatori hanno deciso di procedere solo con il regime di dosaggio continuo di 8 mg/die; questo braccio è in corso e finora sono stati arruolati 100 pazienti.

I pazienti nel braccio 8 mg/die possono essere ulteriormente titolati a 9 mg/die, se non hanno raggiunto un livello target di fosfato sierico maggiore o uguale a 5.5 mg/dL entro il giorno 14 e se non hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento ( TRAE ).

Sono stati presentati i dati dei primi 59 pazienti arruolati nel braccio 8 mg/die.
Questi primi risultati hanno indicato che il dosaggio continuo con titolazione a 9 mg/die è tollerato, e può portare a una migliore attività clinica.

Nel gruppo 8 mg/die, l'età media dei pazienti era di 67 anni, e il 93% dei pazienti aveva un ECOG performance status pari a 0 o 1.
Complessivamente, il 46% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia, e il 31% era stato trattato con due precedenti regimi, che includevano l'immunoterapia per il 19% dei pazienti.
Il 76% dei pazienti presentava metastasi viscerali e il tasso di clearance della creatinina era compreso tra 40 e 59 ml/min per il 54% dei pazienti.

Il tasso di risposta obiettiva è stato del 35% e del 24% nel gruppo continuo di 6 mg/die e nel gruppo intermittente di 10 mg/die, rispettivamente, con tasso di controllo della malattia del 73% in ciascun gruppo.

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 5.1 mesi per la dose continua di 6 mg/die e di 4.0 mesi per la dose intermittente di 10 mg/die.

I tassi di sopravvivenza globale a 1 anno erano del 32% e del 31%, rispettivamente, per i gruppi continui e intermittenti.

Nell'analisi di sicurezza, Erdafitinib è risultato ben tollerato senza decessi correlati al trattamento.
Il 10% ha sospeso il trattamento a causa di reazioni avverse correlate al trattamento.
In 96 pazienti trattati con la dose continua di 8 mg/die, gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati: iperfosfatemia ( 69% ), stomatite ( 47% ), diarrea ( 42% ), secchezza delle fauci ( 42% ) e disgeusia ( 33% ).
Le reazioni avverse più comuni di grado 3 o superiore erano: stomatite ( 8% ), astenia ( 3% ) e diarrea ( 3%) . ( Xagena2018 )

Fonte: Genitourinary Cancers Symposium, 2018

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